Rojo lớn lên tại La Plata, Argentina anh ấy gia nhập câu lạc bộ Estudiantes lúc lên 10 theo hình thức đào tạo tài năng trẻ. Năm 2009, đã được quảng bá rao bán cho nhiều câu lạc bộ. Trong suốt thời gian chơi cho Estudiantes, Rojo đã giành được Copa Libertadores.

Tháng 12 năm 2010, Rojo ký hợp đồng 5 năm với Spartak Moscow. Thời gian chơi bóng ở Nga là khoảng thời gian không thành công của Rojo.

Kết thúc mùa giải 2011–12, anh chuyển đến câu lạc bộ Sporting CP. Anh được gọi vào đội tuyển quốc gia và đá trận giao hữu với Bồ Đào Nha vào ngày 9 tháng 3 năm 2011.

Năm 2014, anh được triệu tập vào đội tuyển quốc gia tham dự World Cup 2014 tại Brasil dưới thời của huấn luyện viên Alejandro Sabella. Tại World Cup 2014, anh thi đấu khá thành công khi cùng đội tuyển giành vị trí á quân giải đấu.

Manchester United

Từ ngày 20/8/2014 anh chính thức gia nhập Manchester United với mức phí chuyển nhượng khoảng 16.5 triệu bảng và trở thành tân binh thứ ba của Manchester United, anh có thể thi đấu trung vệ lẫn hậu vệ trái chỉ sau vài vòng đấu anh đã nhanh chóng hòa nhập và trở thành trụ cột của Quỷ đỏ.